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赛托生物:山东斯瑞生物医药有限公司甾体类中

来源:未知 作者:韦德国际 时间:2019-05-24 14:14

  山东斯瑞生物医药有限公司成立于 2014 年 7 月 17 日,位于菏泽市定陶区东外环路南段,注册资本经过几次增资后为 10000 万元,其中:山东赛托生物科技股份有限公司出资 7000 万元,占比 70%;浙江仙琚制药股份有限公司(股票代码:002332)出资 3000 万元,占比 30%。 公司主要经营范围: 21-羟基孕甾 -149(11)16-四烯 -320-二酮 -21-醋酸酯 (3-TR)、甲羟环氧孕酮 (8-DM)、 4-孕甾烯 -17α 21-二醇 -320-二酮 -21-醋酸酯医药中间体、酸脱物 (19-去甲基 AD)、碱脱物、米非司酮中间体、四九物的生产和销售。

  山东斯瑞生物医药有限公司,经过多年发展,已逐步形成了自身的生产技术体系。公司母公司研发部门核心研发人员均为相关专业本科以上学历,具有丰富的甾体类中间体及药品的研发经验及专业的项目管理运作经验。近些年公司在自主研发的同时,与多家新药技术开发公司技术合作,联合进行甾体类中间体新产品及相关原料药的研发、中试生产,目前已经获得多项研究成果。

  公司十分重视科研工作,连续多年加大对技术创新与研发经费支出投入,目前企业正积极建设省级技术中心和省级工程技术中心,除自主创新外,还通过产学研联合,依托母公司广泛与沈阳药科大学等科研院所开展合作,共同开发新产品。

  我国经济发展进入新常态,创新驱动发展战略深入实施,大众创业万众创新蓬勃兴起,新产业、新业态蕴含巨大发展潜力,呈现技术更迭快、业态多元化、产业融合化、组织网络化、发展个性化、要素成果分享化等新特征,以技术创新为引领,以新技术新产业新业态新模式为核心,以知识、技术、信息、数据等新生产要素为支撑的经济发展新动能正在形成。

  山东斯瑞生物医药有限公司为了持续发展,对原有车间进行改造或新建,并且引进先进生产工艺技术,开发新产品、新技术,降低生产成本,提高企业竞争力,适应市场的需求,加快新旧动能连续转换,以实际行动推动当地新技术、新产业、新动态、新模式的发展,做出更大的贡献。

  山东斯瑞生物医药有限公司位于山东省菏泽市定陶区,随着经济全球化,中国与国际接轨带来的机遇和挑战,公司的产品已不能满足市场的需求,同时为了公司产品向多样化和高端化发展,现新建多功能生产车间、原料车间、中试车间等。

  医药行业属于技术密集型产业,审视整个医药产业价值链,新药研发是源头,也是企业发展的核心力量。企业拥有创新药物和知识产权,才能具有市场竞争力。公司控股母公司通过自主研发与合作开发,建立起了以仿制药技术开发为核心的、形成原料药产学研一体化发展的战略布局。

  本项目的实施是非常必要的,项目实施改善生产环境,提升硬件水平,同时依托公司母公司拥有强大的研发团队,能推出适销对路、工艺先进的原料药及中间产品,为进入国际、国内主流市场提供有力的保证,项目实施后为企业的持续发展奠定坚实的基础。

  可行性研究工作前期,山东斯瑞生物医药有限公司根据公司现有情况和市场情况,经过充分的调查和研究,对公司的发展方向,产品的国内外市场情况及原料、能源供应等情况进行了充分的调查和论证,并做好了生产技术上的准备。项目前期咨询设计过程中,各方专家与公司有关人员就该项目的产品方案、市场情况、工艺方案、生产路线、主要设备选型、总平面规划及公用工程设施方案进行了充分的交流和多方案的比较,并按讨论的结果进行可行性研究工作。

  ⑴符合企业发展方向山东斯瑞生物医药有限公司按照 “扩产能、上水平、填平补齐、预留发展空间 ”的原则,经过充分的论证和市场调研确定了本次建设的内容、产品及生产规模,符合我国医药行业发展的产业政策,并做好了生产技术上的准备。通过项目的实施,提高现有产品科技含量,调整产品结构,提高企业技术、管理水平和促进企业生存与发展。

  ⑵工艺技术先进、成熟可靠山东斯瑞生物医药有限公司技术力量雄厚,拥有良好的质量保证体系,充分利用其自身甾体类药物研发、生产优势,该工程的实施将增强企业的盈利能力和抗市场风险的能力,为企业不断发展和壮大提供可靠的保障。

  ⑶节约成本、提高企业竞争力本着经济实用与先进性相结合的原则,该项目选用国内先进设备,采用新技术、新工艺、新材料,不仅使生产能力大大提高,而且能耗亦大幅度降低,符合国家有关建设 “两型 ”社会的政策要求,同时产品质量也得到充分保证,降低了生产运行成本。通过项目的建设,使山东斯瑞生物医药有限公司在生产车间、生产环境、生产设备等硬件设施上符合规范要求,有利于提高产品质量,参与国际竞争。

  项目所得税后的财务内部收益率 15.89%,年均销售收入 120561 万元 ,年均利润总额 10043 元,年均税后利润 7532 万元,项目具有较好的经济效益。从资产负债表中可以看出,具有较强的清偿能力。所得税后的静态投资回收期和动态投资回收期分别为 7.65 年、 10.91 年,投资回收期较短。

  ⑴本项目具有较好的经济效益和社会效益,可为百姓提供绿色、健康、安全的原料药,对促进国民经济的发展具有一定意义,建议有关各方共同努力,抓紧建设,使项目能按计划建成投产,同时采取必要有效的措施,控制风险,增强市场竞争力,以期达到预定效益。

  ⑵山东斯瑞生物医药有限公司建设国内一流的制造研发生产基地,需要超前的规划统筹运行,不仅有大量的规划建设管理工作,还有研发管理、生产管理的同步进行。该项目的建设规模虽不大,建设周期相对也较短,但牵涉范围广,除一定的资金需求外,还有一定的人才需求,因此要求按照项目的整体需求全面推进。

  随着世界各国经济的发展,特别是新兴市场经济的发展,以及人民生活水平的提高,全球医疗支出不断增加,有力地促进了制药工业的发展,在过去的几年里,由于部分畅销药物的陆续专利到期,全球制药行业经历了巨大的变革,低成本替代品需求的激增,促进了原料药制造的快速发展。

  规模相比年均增长率为 5.5%。其中专属使用原料药的规模为 801.8 亿美元,外购原料药市场规模为 506.2 亿美元。根据 Mordor Intelligense 预测,全球原料药市场总销售额到 2021 年将上升到 2250 亿美元。全球原料药市场在治疗领域上主要分为非甾体类抗炎药、肿瘤药物、糖尿病药物、心血管药物、中枢神经系统药物、肌肉骨骼药物和其他药物等。其中肿瘤药物多数为生物原料药,有望成为全球原料药市场的主要增长点。在地域上,全球原料药市场划分为四个主要区域:北美、欧洲、亚太和其他地区。由于药物制剂对配方和研发能力的高需求,北美主导了全球的原料药市场。目前,亚太地区已经吸引了大量仿制药制造商,亚太地区原料药市场具有巨大潜力。

  大宗原料药通常市场需求量大、不涉及专利问题的品种,这些品种对应的制剂产品一般比较成熟,市场集中度较高。特色原料药主要是为非专利药企业及时提供专利刚刚过期产品的原料药,产品的特点是规模相对较小、种类多、通常需要进口国许可、附加值相对较高。目前,我国抗感染类、维生素类、解热镇痛类、激素等大宗原料药和他汀类、普利类、沙坦类等特色原料药在国际医药市场上占据相当的份额和地位。

  在快速增长的原料药市场中,应用新技术、新工艺、新理论,发展新品种,既是我国医药工业发展战略的重要方面,也是山东斯瑞生物医药有限公司所面对的机遇和挑战,是公司与时俱进、将多年积累的潜在优势转化为生产力,实现经济效益的重要途径。

  随着国际制药生产重心转移、跨国制药企业降低成本,世界化学制药的生产重心开始向发展中国家转移。我国原料药市场近年来产量和销量均不断增长,自 2011 年以来化学原料药工业销售收入仍然保持较快增长,

  ⑴人口老龄化加速:由于人口基数大,虽然增长速度明显减缓,但由于老龄化速度正在加快,人口的老龄化也将增加对药品制剂的需求,自然会加大对原料药的需求。目前,老龄化人群虽然比例仍然较低,但老龄人用药已在处方药及非处方药的消费中分别占 23-40%和 40-50%。

  ⑵人均医疗健康花费快速增长:2007 到 2010 年间,我国的单位资本医疗健康花费,保持以 19. 3%的年复合增长率,并将保持以 12. 2%的年复合增长率继续提高, 2016 年达到每人 437 美金。虽然人均数字在亚太地区仅

  长速度的两倍多。仿制药本身也而临很激烈的竞争,对相关的原料药价格十分敏感。而仿制药市场的快速增长也意味着对原料药需求的不断增加,因此原料药的生产,是精细化工企业产品升级的重要途径,是实现高端制造和产品升级的契机。

  合肺组织的激素受体,且与其他激素类药物比较,这种结合更为持久。其结合激素受体能够阻断核因子信号途径,抵制肿瘤坏死因子的释放,缓解气道炎症。同时激活激素反应单元,保护肺组织免受炎症损伤,促进肺组织修复。

  支气管哮喘(简称“哮喘”)是一种常见的呼吸道疾病,是由于过敏、循环系统或肺的充血、支气管水肿、肾或心脏的疾患以及中枢神经系统的激动等各种病因引起的疾病,被世界医学界公认为四大顽症之一。据全球哮喘防治创议委员会估计,全球约有 3 亿人受到哮喘病的困扰;据 WHO 预测,至 2025 年哮喘患者将增至 4 亿人。我国哮喘患者已从十年前的不足 2000万人增至 3000 万,且患病人数一直持续增长。随着发病率及死亡率不断上升,哮喘在全球范围内严重威胁着公众的健康,哮喘更是儿童期常见的慢性疾病,且儿童的发病率是成年人的 2-3 倍,如不积极治疗,儿童哮喘中约

  近几年,随着全球空气和环境恶化,哮喘病的发病率和死亡率逐年上升,且哮喘病素有难以治愈、治疗周期长等特点,全球抗哮喘药物销售增长迅速。治疗哮喘的药物可以分为控制药物和缓解药物。控制药物是指需要长期每天使用的药物,控制药物主要通过抗炎作用使哮喘维持临床控制,包括吸入糖皮质激素全身用激素、白三烯调节剂、长效β 2-受体激动剂、缓释茶碱、色苷酸钠、抗 IgE 抗体及其他有助于减少全身激素剂量的药物等。

  缓解药物是指按需使用的药物,缓解药物通过迅速解除支气管痉挛从而缓解哮喘症状,包括速效吸入β 2-受体激动剂、全身用激素、吸入性抗胆碱能药物、短效茶碱及短效口服β 2-受体激动剂等。在哮喘治疗药中,排行前十位的产品用药金额约占全部哮喘治疗药用药金额的 80-90%,总份额有逐年增加的趋势,即用药集中度增加。哮喘治疗药市场中,产品 A、产品 B 良好的药性使其在哮喘治疗药市场占据主导地位。

  孕激素可用于治疗内源性孕酮不足引起的疾病,如痛经、子宫内膜异位症、继发性闭经、月经周期不规则、功能失调性子宫出血、经前期综合征、孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产、黄体不足所致不孕症。产品 C 是

  引起的子宫内膜增生和癌变风险。其化学结构与天然孕酮黄体酮最为接近,但体内生物活性较天然孕酮更高;口服低剂量生效,且无雌激素、雄激素及肾上腺皮质激素作用;不产热,且对脂代谢无影响,安全性和耐受性更佳。其良好的治疗效果使其市场稳步扩大,市场潜力巨大。

  与沙美特罗相比,产品 D 起效更快、持续作用时间更长,在哮喘和慢性阻塞性肺病患者中的安全性和耐受性良好,一日 1 次的给药方案还可以改善患者的依从性,为哮喘和慢性阻塞性肺病患者提供了新的治疗选择。

  性抗胆碱能药,其对毒蕈碱受体 M1-M5 亚型亲和性相似。产品 E 通过抑制呼吸道平滑肌上的 M3 亚型受体致使支气管扩张而起效。其在人类和动物初始受体和独立器官中显示出了竞争性和可逆性的拮抗作用。研究表明产品 E能明显改善 COPD 患者的肺功能及生存质量,且全身副反应少,耐受性好,安全有效。

  慢性阻塞性肺疾病是一组气流受限为特征的肺部疾病,气流受限不完全可逆,呈进行性发展,主要累及肺部。症状包括胸部紧迫感、慢性咳嗽和痰多,吸烟是导致 COPD 的首要原因。据美国国家心脏、肺和血液研究所称,在美国 COPD 是第三大死因。据最新的全国 60000 例大型慢阻肺流行病学调查显示我国成人慢阻肺的患病率为 10%,即全中国约有 1 亿名慢阻肺患者,且在未来十几年内增长速度十分快。据世界卫生组织估计,到2020 年,慢阻肺病将从目前的世界第四大致死原因上升为第三位。2012 年,全球就有超过 300 万人死于慢性阻塞性肺病,相当于当年全世界所有死亡

  了这一类药物市场的平稳增长。在此背景下,我国慢阻肺用药市场稳中有升。数据显示,2015 年,我国慢阻肺用药市场规模为 306.03 亿元,近三年平均复合增长率为 11.1%。产品 D 和产品 E 的混合吸入粉剂作为 COPD 患者的日常长期维持治疗用药,该药品良好的治疗效果使其市场稳步扩大,市场潜力巨大。

  倍他米松属于肾上腺皮质激素类药物,为地塞米松的同分异构体,作用与泼尼松龙和地塞米松相同,具有抗炎、抗风湿、抗过敏和抑制免疫等多种药理作用,是目前糖类皮质激素中作用最强的药物之一,其抗炎作用是氢化可的松的 35 倍,比强的松高 10 倍,是地塞米松的 2.5 倍,且副作用小。

  倍他米松于 1961 年在美国批准上市,经过半个多世纪的发展,现已成为临床使用最广泛的药物之一。目前,临床上倍他米松及其衍生物的制剂产品种类较多,主要有:倍他米松片剂,倍他米松软膏,倍他米松磷酸钠注射液,倍他米松复方注射液,倍他米松醋酸酯和倍他米松戊酸酯等产品。

  利用公司现有产品,合成反应后,在洁净区精烘包生产,最终形成倍他米松原料药。据估计。倍他米松原料药市场需求量在未来几年内可达到每年 200 吨,目前国内倍他米松的产量还较小。因此倍他米松项目的启动,具有巨大的市场潜力,可以成为公司新的利润增长点。

  ( 3)市场分析近年来,黄体酮的临床应用范围不断扩大,需求量呈现不断上升的趋势。黄体酮是由卵巢黄体分泌的一种天然孕激素,在体内对雌激素激发过的子宫内膜有显著形态学影响,为维持妊娠所必需。黄体酮临床用于先兆流产和习惯性流产、经前期紧张综合症、无排卵型功血和无排卵型闭经、与雌激素联合使用治疗更年期综合症。据临床专家介绍,近 10~ 20 年来该药品在生殖助孕方面应用普遍,已得到中华医学会生殖、围产、计划生育等分学会专家的认可。

  2015 年我国孕激素市场规模 (以终端零售价格计算,下同 )达到了 15.1亿元,同比增长 15.4%。其中,黄体酮的市场规模为 10.4 亿元,贝洛蒂占到孕激素市场总量的 68.8%。由此可见,黄体酮是国内最主要的孕激素,上市以来凭借价格低、见效快的优势,成为保胎常用的药物之一,此外,黄体酮注射液也被广泛地用于辅助生殖技术。

  斯瑞药业有限公司现有原料 BA,进行生产合成黄体酮。也可以以黄体酮为原料,合成氢化黄体酮、别孕烯醇酮、 17α -羟基黄体酮等。因此,该产品有着广阔的市场和效益空间。该项目满足国内外市场的需求。

  甲基双烯双酮是合成米非司酮、醋酸乌利斯他、曲美孕酮、群勃龙、醋酸群勃龙、地诺孕素等药物的重要中间体,相比其它中间体而言,采用甲基双烯双酮合成上述避孕药的路线简单,手率高,成本低,市场需求量较大。依托公司发酵技术,以公司的发酵产品 508 为原料,经过 5 步合成甲基双烯双酮,甲基双烯双酮市场前景广阔,具有较高的利润增长点。

  公司目前的主营业务之一为仿制药的中试与产业化,存在中试与产业化失败的风险,一种仿制药从立项到获得批件需要时间较长,市场需求会在漫长的研发和审批周期中发生转变,开发完毕后,极有可能面临市场需求不足的风险;同时,公司未来业绩增长点如 “新药技术转让及销售分成 ”、“药品合作生产 ”、 “上市许可人 ”等新模式可能遇到替代药物的竞争,存在

  新药的仿制与研发是典型的高投入、周期长、高风险业务,市场竞争参与者需在保证产品质量的前提下,以最快的速度完成产品研发并抢占市场。但新药研发过程复杂,情况多变,研发速度受多环节影响,研发进展稍有拖延,就会陷入市场中众多同类产品的激烈竞争中,不能达到理想的市场份额,将会面对较大的经济损失。

  核心研发团队是公司发展的重要无形资产,是发展业务和创造价值的重要因素,同时,核心研发人员掌握着公司全部的新药开发资产和关键技术,如果核心研发团队发生变动或人员流失,则会影响公司的自主创新能力和核心竞争力,同时,可能面临着公司核心技术丢失或泄露的风险。

  项目建设地位于山东省菏泽市定陶区,医药产业相关企业或技术培训机构较少,产业工人队伍建设缺乏一定的基础。另外,医药原料药生产技术的不断发展和更新也对产业工人的知识和操作技能提出了越来越高的要求,随着企业技术水平的升级换代,生产工艺逐渐向工艺复杂、操作难度大、危险系数高的方向发展,急需大批的 “四懂三会 ”(懂原理、懂性能、懂结构、懂用途;会操作、会维修保养、会排除故障)的复合型产业工人。

  3.1 产品方案及建设规模的比选与论证山东斯瑞生物医药有限公司的科研人员经过充分的调查和多年的研究,从市场、技术水平及资源供应等三个方面综合考虑选择本项目的产品方案。根据市场需求、市场容量、市场销售情况以及原料、能源的供应情况,在充分比选和论证的基础上确定了生产规模。

  中间体 1 的制备:在反应釜中加入溶剂 D、氟米松、高碘酸、去离子水,控温反应一段时间后,降低反应釜温度进行结晶。再经过滤、洗涤后,滤饼线 的制备:在反应釜中加入丙酮、中间体 1、三乙胺、原料 A、

  二乙胺,控温反应一段时间后,滴加稀盐酸调节 PH,再降低反应釜温度进行结晶。再经过滤、洗涤后,滤饼线 的制备:在反应釜中加入丙酮、中间体 2、原料 B、三乙胺、碘化钠,控温反应一段时间后,加入 DMF 和去离子水,再降低反应釜温度进行结晶。再经过滤、洗涤后,滤饼线 的制备:在反应釜中加入碳酸钾、中间体 3、去离子水、再加序号 产品名称 生产规模 备 注

  中间体 1 的制备:在反应釜中加入溶剂 D、氟米松、高碘酸、去离子水,控温反应一段时间后,降低反应釜温度进行结晶。再经过滤、洗涤后,滤饼线 的制备:在反应釜中加入溶剂 B、DMF、中间体 1、CDI,控

  温反应一段时间后,加入硫化氢、甲苯,反应一定时候后降低反应釜温度进行结晶。经过滤后将湿物料加入到反应釜,再加入溶剂 B、溶剂 A、柠檬酸、盐水,控温反应一定时间后进行分液,水相去污水处理,有机相中加

  产品 B 的制备:在反应釜中加入溶剂 B、再加入中间体 2 使其溶解,再入溶剂 C 进行蒸馏,馏分集中处理,釜残液进行降温结晶。再经过滤、洗涤后,滤饼于真空条件下进行干燥,再经称量、分装,得到产品 B。

  原甲酸三乙酯,控温反应一段时间后,加入碳酸氢钠水溶液,降低反应釜温度进行结晶。再经过滤、洗涤后,滤饼线 的制备:在反应釜中加入中间体 1、N-溴代丁二酰亚胺、三甲基吡啶、环己烷、二氯甲烷,控温反应一段时间后进行蒸馏,馏分集中处理,釜残液加入甲苯回流反应,反正结束后进行蒸馏,馏分集中处理,釜残液进行降温结晶。再经过滤、洗涤后,滤饼于线 的制备:在反应装置中加入中间体 2、溶剂 D,控温反应一段时间后进行蒸馏,馏分集中处理,釜残液进行降温结晶。再经过滤、洗涤后,滤饼于线。

  应一段时间后,加入纯化水、碳酸氢钠进行洗涤分液,水相去污水处理,有机相进行蒸馏,馏分集中处理,釜残液进行降温结晶。再经过滤、洗涤后,滤饼于真空条件下进行干燥,再经称量、分装,得到产品 C。

  中间体 1 的制备:在反应釜中加入甲苯、二氯苯基甲氧基乙醇、二溴己烷、无机碱 A,搅拌升温反应,反应结束后,加入去离子水、甲苯,搅拌后静置分液,水相去污水处理,有机相进行减压蒸馏,馏分集中处理,中间体 1 装桶。

  中间体 2 的制备:在反应釜中加入结晶溶剂 A、中间体 1、恶唑烷酮、无机碱 A,搅拌升温回流反应,反应结束后加入去离子水进行水洗,静置分液,水相去污水处理,有机相进行减压蒸馏,馏分集中处理,向蒸馏残液中加入氢氧化钠溶液进行碱水解,再向反应釜中加入盐酸进行酸水解,再加入去离子水及甲苯,静置分液,水相去污水处理,有机相进行减压蒸馏,馏分集中处理,向蒸馏残液中加入有机溶剂 A、结晶溶剂 A 及三苯基乙酸,降低反应釜温度时进行结晶,再经过滤、洗涤后,滤饼于真空条件下干燥得到中间体 2。

  中间体 1 的制备:在反应釜中加入 DBU、 4-哌啶甲酸乙酯、甲苯、 2-氯乙醇,搅拌升温回流反应,反应一定时间后,再加入甲苯、二氯亚砜进行反应,反应结束后,加入去离子水和甲苯,静置分液,水相去污水处理,有机相进行减压蒸馏,馏分集中处理,蒸馏残液加入 KHMDS 甲苯溶液和乙醇进行反应,反应结束后进行减压蒸馏,馏分集中处理,蒸馏残液加入乙酸和甲苯进行反应,反应结束后加入碳酸钾和去离子水进行洗涤分液,水相去污水处理,有机相进行减压蒸馏,馏分集中处理,蒸馏结束后向反应釜中加入苯基锂、甲苯、去离子水、正丙醇进行反应,反应结束后静置分液,水相去污水处理,有机相进行减压蒸馏,馏分集中处理,向蒸馏残液中加入甲苯,降低反应釜温度时进行结晶,再经过滤、洗涤后,滤饼于真空条件下干燥得到中间体 1。

  本项目以 9-羟基 -AD 为初始原料,经消去反应、醚化反应、LDA 制备、甲基化反应、甲基化转位反应、甲基化转位物精制、发酵、炔化反应、炔化物精制、苯硫氯合成、联烯反应、联烯物精制、加成反应、重排反应、重排物精制、氯化反应、置换反应、置换物精制、溴羟化反应、水解环氧反应、水解环氧物精制,氟化反应,得到最终产品。

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